《自然》：重大突破！普通胶水破解造血干细胞体内扩增的谜题

几十年来，科学研究都在追求只能在人体外大量倍增胚胎干肝细胞（HSC）的作法。胚胎干肝细胞重制是血液肿瘤等血液病的终极的产品，也与近百几年火热的生命科学涉及。但胚胎干肝细胞倍增之难始终以外着针灸广泛应用。如今这个解决作法有了一个一连串的解答。美日两国科学研究团队联手发现，妨碍胚胎干肝细胞倍增的是人才培喂养皿里面存有的胰岛素磷酸酶，将其替换成为一种多肽材料软质（PVA）只需令胚胎干肝细胞持续性自我备份。在最优人才培喂养必需下，肠道胚胎干肝细胞在28天后倍增了近百六倍！该博士论文刊登在近百期的《自然》周报上，的通讯作者是斯坦福大学遗传学任教里面内启光（Hiromitsu Nakauchi）和东京大学干肝细胞生物学系主任小松聪（Satoshi Yamazaki）。图源 | nature.com多能自我备份胚胎干肝细胞重制后可以经年累月胚胎子系统，是免疫反应缺陷、白血病在内多种疟疾的治疗方法，即我们常说的外科手术。但这种麻醉药有个解决作法。胚胎干肝细胞生产量密集，为了保证稳定定植，需要对患儿透过激光或化学麻醉药准备好清除原有的胚胎干肝细胞，也就是俗称的“清髓”。这一上都是为了给“新来的”酪氨酸肝细胞发放居住空间，一上都也是为了抑制免疫反应动态，不致它们误杀外来者。但清髓谈何容易，免疫反应抑制、发育迟缓、不育、原发性之前列腺癌等副主导作用作对，更别说有些体质过强或年纪更大的患儿没法耐受，自然也就没法要用外科手术。较宽时间里，科学研究们多年来在推测，回事只用重制大量的胚胎干肝细胞，采行“人海战术”就只能不致清髓的必要呢？验证这个公式无法，追根究底，解决作法在于，胚胎干肝细胞太难喂养了。人体外人才培喂养胚胎干肝细胞，持续性与体外十分相同。就算用再昂贵的人才培喂养皿，胚胎干肝细胞永远不肯跟著自我备份，而是很快就同源之前体肝细胞、失去干性。科学研究们几十年里多年来在科学研究自体微环境，试图破解胚胎干肝细胞稳定倍增的奥秘，但至今还没人能搞定这个疑难。到底是哪里敢？实证们系统性了人才培喂养过程里面人才培喂养皿所含的发生变化，发现大量巨噬肝细胞的出新现促进了干肝细胞的分化，而这些巨噬肝细胞的组成，看起来比较像是再次发生了先天性免疫反应底物。实证向人才培喂养皿里面去除了地塞米松，巨噬肝细胞没多久降低了。巨噬肝细胞的发生变化表明，有炎症底物经过必要性系统性，实证发现，这样的话，人才培喂养皿是被“污染”了，坏事儿的居然是人才培喂养皿里面的一种少见所含——人胰岛素磷酸酶（HSA）。难怪以之前的科学研究都不出乎意料！既然这样，把HSA替换成掉一定会就可以了！HSA在人才培喂养皿里面主要是持久载体的主导作用，实证测试了11种多肽化合物，筛选出新唯一一种只能支持者胚胎干肝细胞植被和维持干性的化学物质，软质（PVA）。则有，PVA人才培喂养出新的胚胎干肝细胞，在重制试验中里面甚至还比HSA人才培喂养出新的活性更强于一些。重制试验中：PVA，强于，无敌！这个PVA是什么神物？实际上PVA还酋少见的，比如医疗用的常凝胶、伤口敷料，各种化妆品的成膜剂，纺织工业建筑材料，乳胶生物膜之类。当然，最少见的还是下面这个东西——胶水。事实上，在日本媒体的访问里面，小松系主任确实提到，用没多久利店买的液体胶要用试验中也出乎意料了……#当然我们不建议用没多久利店转售材料喂养肝细胞##小松老师这种话怎么可以告诉媒体辣实证明确了最佳的必需为100 ng/ml血小板生成因子（TPO），10 ng/ml干巨噬肝细胞（SCF），87%水解PVA，地龙连蛋白人才培喂养。在这个必需下，50个肠道胚胎干肝细胞28天后生产量足足增较宽了8000倍！这些肝细胞里面胚胎干肝细胞kHz大概为1：34.3，也就是差不多35个肝细胞出处一个是动态性胚胎干肝细胞，相当于28天人才培喂养出新了12000个胚胎干肝细胞。与既往科学研究给出新的数据库比较，说明了胚胎干肝细胞本身的倍增大概在236倍到899倍间。在试验中里面，人才培喂养持续性到57天，肝细胞仍可始终保持干肝细胞活性和涉及表型，也未出新现衰老征兆。真是，时间真的较宽不过和其成的知觉一样，胚胎干肝细胞具有明显的动态异质性。实证观察到，某些单个胚胎干肝细胞只只能导致还好100个肝细胞，另外一些则只能导致50万以上。那么“人海战术”能三人我们告别清髓吗？实证把倍增后的胚胎干肝细胞直接重制给肠道，包括免疫反应动态正常的和缺陷的。虽然未经清髓处理，但最后肠道都植被出新了来自自体和酪氨酸两者的血液/免疫反应肝细胞，证明重制出乎意料了。除了在自体抑制上都的广泛应用以外，里面内任教还提到，如果在人才培喂养过程里面使用CRISPR等基因编辑技术修正遗传缺陷，那么患儿用自己的肝细胞来透过生命科学也是很可行的。小松系主任在访问里面说；“大规模人才培喂养只能消除脐带血和胚胎干肝细胞匮乏的解决作法，也只能加大自体抑制的负担。”如果其他干肝细胞也只能用同样的作法人才培喂养，“它可能会为经年累月医学和系统化科学研究显然新更大的贡献。”参考资料：[1]https：//www.nature.com/articles/s41586-019-1244-x[2] Morrison， S. J. Bell Scadden， D. T. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells. Nature 505， 327–334 (2014).[3] Kumar， S. Bell Geiger， H. HSC niche biology and HSC expansion ex vivo. Trends Mol. Med. 23， 799–819 (2017).[4] Yamamoto， R. et al. Clonal analysis unveils self-renewing lineage-restricted progenitors generated directly from hematopoietic stem cells. Cell 154， 1112–1126 (2013).[5] Yamamoto， R. et al. Large-scale clonal analysis resolves aging of the mouse hematopoietic stem cell compartment. Cell Stem Cell 22， 600–607.e4 (2018).[6]http：//med.stanford.edu/news/all-news/2019/05/radiation-free-stem-cell-transplants-may-be-within-reach.html[7] https：//www.nature.com/articles/d41586-019-01690-w[8]https：//www.asahi.com/articles/ASM5X6HTMM5XULBJ01H.html